血液肿瘤治疗药物的过去、现在与未来

2017-02-27 11:38:30

        血液肿瘤/血癌是个笼统的称呼,同其他癌症一样血液肿瘤也是由于异常细胞的生长增殖不受控制引起的,在多数情况下这些不正常的细胞的源起部位是骨髓,这也正是血液细胞产生的地方,血液肿瘤的种类多种多样,分类的标准通常是它们影响哪一种血细胞(红细胞、白细胞或者血小板),现在已知道血液肿瘤包括有40多种白血病、50多种淋巴瘤以及多种骨髓瘤。
 
        根据肿瘤进展速度以及它们影响的白细胞的种类不同,最主要的白血病分为4种:急性淋巴细胞白血病(Acute lymphocytic leukemia,ALL),急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML),慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphoxytic leukemia,CLL)以及慢性髓细胞白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)。而淋巴瘤通常影响淋巴细胞以及免疫细胞,在淋巴系统内过量产生异常的白细胞从而严重影响免疫系统的正常功能。最常见的两种淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤;骨髓瘤通常是在骨髓中大量产生异常的浆细胞从而影响免疫系统的正常功能。
 
        人们经常会把白血病同儿童联系在一起,白血病确实是最常见的儿童癌症,但是从总体来看血液肿瘤病人中成年人还是占据了绝大多数,91%的血癌患者都是成年人,由于大多数的血癌直接影响到人体的免疫系统,因此血癌的症状是比较明显的:诸如不明原因的疲乏、体重减轻、发烧、关节疼痛、持续感染等。血癌发病的诱导因素有多种,接触致癌物质以及接受过化疗或者放疗等都提高了得白血病或者骨髓瘤的风险;免疫系统能力较弱的人群,比如那些经历过严重病毒感染的人得某种淋巴瘤的几率会增加;最近几年的研究发现遗传因素也是血癌发病的诱因之一。病人的预后通常与肿瘤的类型以及疾病的进展程度息息相关,但是近年来早期的诊断以及治疗都使得血癌的生存率大大提高。
 
        血癌的传统治疗方法是化疗以及放疗,另外病人通常需要服用药物来消除癌症本身或者是治疗产生的副作用带来的机体的不适。化疗在杀死肿瘤细胞的作用上是毋容置疑的,但是它也在杀死一些正常的细胞,产生疲劳、恶心、毛发脱落、感染几率增加、甚至不可逆转的器官损坏等副作用,对已经饱受肿瘤折磨的病人来说,这些副作用无异于雪上加霜。骨髓移植也是治疗血癌的一个选择,但是并非所有的病人都适合骨髓移植,即使适合,能否找到合适的配型也是一个大问题。
 
早期的靶向治疗药物
        血液肿瘤是最早出现靶向治疗药物的疾病领域,10年前甚至20年前,就已经出现了靶向治疗药。
 
单抗药物
        1997年Rituximab(利妥昔单抗)就被批准治疗非霍奇金淋巴瘤,利妥昔单抗的靶点是CD20,CD20表达在一些免疫细胞表面,包括异常的癌细胞,利妥昔单抗识别并结合到异常癌细胞的CD20上,诱发人体的免疫系统对癌细胞产生攻击。利妥昔单抗的成功使得随后几年一大波治疗血癌的单抗药物被批准上市,包括治疗慢性髓细胞淋巴瘤,靶点是CD52的alemtuzumab,治疗霍奇金淋巴瘤以及系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)的靶点为CD30的抗体偶联药物brentuximab vedotin。
 
蛋白酶抑制剂
        正常的细胞中含有一种帮助降解蛋白质的酶,称为蛋白酶体,这些蛋白酶体的底物包括负责细胞周期调控、细胞信号、细胞凋亡等的蛋白因子,癌细胞中的蛋白酶体含量通常比正常细胞中高,结果导致癌细胞的增殖速度过快,蛋白酶体抑制剂通过抑制过表达的蛋白酶体来使得细胞进入正常的细胞凋亡程序,2003年第一个蛋白酶体抑制剂bortezomib被批准用于治疗多发性骨髓瘤以及套细胞淋巴瘤。
 
酪氨酸激酶抑制剂
        本世纪初随着人们对血癌分子机制的深入了解,一类新型的药物开始发展壮大,那就是酪氨酸激酶抑制剂,细胞内有多种多样的酪氨酸激酶,这些激酶在细胞生长以及增殖的过程中起到了非常重要的作用,2001年第一个酪氨酸激酶imatinib被批准上市用于治疗慢性髓系白血病。自从它上市以后,CML的5年生存率几乎是以前的三倍。
 
虽然这些靶向药物在治疗血癌中取得了不错的进步,但是这些前进还远远不够,有很大一部分患者对这些药物治疗无反应,而且即使是在很好发挥作用的病人身上,癌细胞也有可能发展出来抗药性,从而使治疗失效;另一方面服药方式也亟需改善,方便的服药方式可以很好的提高病人服药的依从性,然而化疗药物、单抗药物以及蛋白酶体治疗方法都需要静脉注射,这无疑又增添了病人的负担,因此虽然出现了多种靶向药物,但是还远远不能满足病人的需求,抗血癌药物的研究的脚步还在不断的前进。
 
血液肿瘤药物的新时代 
        在过去的10年里,有多种类型的治疗血癌的新药上市,得益于对不同类型的血癌的分子生物学机制的了解,靶向治疗药物的范围得到了广泛的扩展。各种血癌之间既有区别又有联系,因此新药中不仅包括专门治疗某一种类型的癌症,还包括“包治百病”的适应症比较广泛的药物。
 
新一代酪氨酸激酶抑制剂
        酪氨酸激酶抑制剂可以说是靶向药物中人们研究最为彻底的一类,今天TKI的发展已经蔚为壮观,在imatinib之后,dasatinib、nilotinib、bosutinib以及ponatinib相继上市用来治疗慢性髓细胞白血病以及急性淋巴瘤白血病。
 
B细胞受体途径抑制剂
        人们发现B细胞受体途径(B-cell receptor pathway,BCR)在慢性淋巴瘤细胞白血病中是异常的,这在癌细胞的生存和增殖过程中起到了重要的作用,目前两种药物已经上市用来抑制此途径,ibrutinib用来抑制BCR途径中的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase),它已经被批准用来治疗套细胞淋巴瘤、CLL以及一种非霍奇金淋巴瘤; idelalisib用来抑制PI3K蛋白,被批准用于治疗部分非霍奇金淋巴瘤以及复发的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。BCR抑制剂已经展现出对CLL病人的长效作用,同时副作用也是非常低的,其适应症也扩大到其他多种类型的血癌,包括一些比较罕见的淋巴瘤。
 
新型的单抗药物
       近年来研究者们发现了多种新的癌细胞表面抗原,这些抗原为单克隆药物的开发提供了新的靶点,其中blinatumomab是一种具有突破性进展的新型单抗药物,被称为双特异性T细胞抗体,它可以同时结合在异常癌细胞的CD19抗原以及T细胞的受体上,这样抗体就把这两种细胞拉近,T细胞就可以最大限度的攻击以及摧毁肿瘤细胞。另外两种具有突破性进展的用于治疗CLL的是obinutuzumab和ofatumumab,前者是首个被批准的具有FDA突破性疗法的药物,后者2015年被批准治疗多发性骨髓瘤,是首个被批准用于治疗此病的单抗药物,此单抗的靶点是癌细胞上的CD38抗原,对于那些经常发展出抗药性的多发性骨髓瘤病人具有很好的治疗效果。
 
组蛋白去乙酰化抑制剂
        组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂最早被用来作为控制情绪和抗癫痫的药物,最近几年发现它在治疗骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤方面有令人意想不到的功效,组蛋白去乙酰化是细胞内基因被激活并开始活跃表达的不可缺少的过程,因此可以通过抑制HDAC而阻止某种基因的表达,从而抑制癌细胞的生长增殖,促进其死亡。目前有两种HDAC抑制剂被批准用于治疗T细胞淋巴瘤,这两种药物是belinostat和romidepsin。2015年另一种HDAC抑制剂panobinostat被批准用于治疗多发性骨髓瘤。
 
口服型蛋白酶体抑制剂
        早期被批准的蛋白酶体抑制剂都是通过注射服药的,而2015年第一种口服性的蛋白酶体抑制剂ixazomib被批准用于治疗多发性骨髓瘤,实际上它是作为三联体药物的一个组成部分被批准的,所谓三联体药物也即三种药物同时给药用于治疗癌症,这种新药很大程度上改善了无进展生存期等临床效果,这种药的突出优点是治疗方便,只需每周服用一次,为口服型联合用药的发展打开了一扇大门。
 
未来:利用病人自身的免疫系统来更好的治疗
        血液肿瘤的治疗的前景非常乐观:酪氨酸激酶抑制剂还在不断的发展,同时人们也在不断地探索各种治疗手段结合的治疗方案,比如TKI与单抗药物联合治疗,TKI与免疫治疗方法联合用药等,另外用于治疗血癌的治疗性抗肿瘤疫苗也在研究之中,展现出良好的治疗效果。单克隆药物的成功促使更多的研究者去发现新型的癌细胞表面抗原,然后制药公司会针对这些抗原开发新型单抗。
 
        方兴未艾的免疫节点抑制剂在治疗多种肿瘤就展现出较大的优势,目前也有不少临床研究正在评估这些药物在治疗血癌方面的效果,而PD-1单抗nivolumab最近被批准用于治疗霍奇金淋巴瘤,临床研究显示有接近70%的病人对nivolumab的治疗有效,此药对于那些其他药物治疗无效或者复发,以及接受过干细胞移植治疗后复发的患者是一个很好的选择。
 
        我们在其他癌症治疗药物的发展介绍中多次提到过继承细胞免疫细胞疗法:这种疗法先从病人的身体上提取出免疫细胞,然后在体外将特定的癌细胞抗原呈递给免疫细胞,再将处理过的免疫细胞接种回病人体内,这样这些免疫细胞就能更好的识别和杀死这种特异的癌细胞。多项临床研究显示这种继承细胞疗法在治疗多种血癌中展现出非常具有应用价值的治疗效果。根据不完全的统计,目前有超过400种治疗血癌的药物正处于临床研究阶段,有这么先进的治疗方法和药物正在研究中,血癌的治疗前景非常的乐观。

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